Meddőség genetikája

Az infertilitás hátterében álló genetikai eltérések vizsgálata és klinikai jelentősége

Dr. Mokánszki Attila, PhD

Témavezető: Dr. Oláh Éva, egyetemi tanár, professor emeritus

A meddőség genetikai tanulmányozását indokolja napjaink demográfiai helyzete, amit magas halálozási és alacsony születési arányszám jellemez, a népesség következményes csökkenésével. Ezért fontos népegészségügyi feladat a legfőbb halálozási okok gyakoriságának csökkentése, és kezelési eredményeik javítása mellett a születési arányszám növelése. Az alacsony születési arányszámhoz jelentősen hozzájárul a meddő házaspárok relative magas száma. Hazánkban a meddő házaspárok gyakorisága 10-15%, ezért fontos népegészségügyi feladat az in vitro fertilizációs beavatkozások eredményességének növelése. A meddőség és a sikertelen IVF beavatkozások hátterében az esetek jelentős részében genetikai eltérés áll.  További probléma, hogy a genetikai eltérés – sikeres asszisztált reprodukció esetén – növeli az utód genetikai kockázatát. Ezért indokolt a részletes genetikai vizsgálat az okok kiderítésére már az első IVF-s beavatkozásokat megelőzően.

Korszerű genetikai módszerek segítségével mód van az infertilitáshoz vezető genetikai okok kimutatására. Mokánszki Attila és a munkacsoport célkitűzése e genetikai eltérések kimutatása, gyakoriságuk és klinikai jelentőségük tanulmányozása.

1/. Férfi infertilitásban a spermiumok számbeli, morfológiai és funkcionális eltérései hátterében veleszületett genetikai károsodások és a spermiumok következményes vagy szerzett genetikai eltérései állhatnak.  Kimutatásukra a hagyományos citogenetikai és FISH vizsgálatot követően a kiegyensúlyozott transzlokáció hordozókban szegregációs analízist végeztek a spermiumok FISH vizsgálatával. Utóbbi módszer alkalmas a spermiumok aneuploidia arányának meghatározására. A nemi kromoszómák számbeli, vagy szerkezeti eltérései, a kiegyensúlyozott kromoszóma átrendeződések, és a spermiumok kiegyensúlyozatlan eltéréseinek kimutatása mellett vizsgálták azokat a géneket, amelyek a testis fejlődésében és a spermatogenesisben (Y kromoszóma AZF régiója) játszanak szerepet. Az éretlen spermiumok arányát hialuronsav-kötődés segítségével ítélték meg.

2/. Női meddőség esetében a kiegyensúlyozott transzlokáció hordozás és a nemi kromoszómák számbeli és szerkezeti eltérései mellett korai ovárium elégtelenség esetében fragilis-X premutáció vizsgálatára került sor.

Eredményeink segítséget nyújthatnak a beavatkozás legígéretesebb módjának megválasztásában, annak megítélésében, van-e esély sikeres saját ivarsejtekkel végzett in vitro fertilizációra, vagy a genetikai kockázat miatt donor spermium, vagy petesejt igénybevétele szükséges. Fontos megjegyezni, hogy a házaspárnál végzett vizsgálatok csupán a genetikai kockázatról tájékoztatnak. A genetikai okok ismerete azonban lehetővé teszi, hogy nagy genetikai kockázatú esetekben preimplantációs vagy prenatális vizsgálattal megelőzzük károsodott gyermek születését. Hazánkban laboratóriumunk az első és talán egyetlen központ, ahol az infertilitás komplex genetikai vizsgálatára van mód.

A további tervek között szerepel a hagyományos citogenetikai és fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH) vizsgálatot követően a kiegyensúlyozott transzlokáció hordozókban szegregációs analízist végzése a spermiumok FISH vizsgálatával. Utóbbi módszer alkalmas a spermiumok aneuploidia arányának meghatározására. Súlyos morfológiai eltéréssel rendelkező spermiumokat termelő férfiak és citogenetikai mozaicizmusokat hordozók ivarsejtjeit tervezzük vizsgálni a módszerrel. Az éretlen spermiumok arányát hialuronsav-kötődés, a spermiumok DNS integritását akridin-orange, míg a perzisztáló hisztonokat anilin-kék festés segítségével tervezzük megítélni különböző spermium paraméterekkel rendelkező férfiak esetében (oligozoospermia, asthenozoospermia, oligoasthenozoospermia, teratozoospermia és globozoospermia előfordulása esetén). Tervezzük vizsgálni a módszer alkalmazásának eredményességét a hazai in vitro fertilizációs centrumokban.

Tervezzük az Y kromoszóma mikrodeléciók méretének és a kis kópiaszám variációknak pontosítását, s a pontos töréspont ismeretében az érintett gének meghatározását; korai menopauzás nőkben az FMR1 gén triplet expanziójának vizsgálatát fragment analízissel; az emelkedett androgén hormonszinttel járó esetekben az androgén inszenzitivitást okozó androgén receptor gén mutáció analízisét; a nemi differenciálódás zavaraiban a szóbajövő gének közül az SRY meglétének, helyének és a gén mutációinak vizsgálatát.